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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

激发金融促汽车消费潜力******

　　随着越来越多的小汽车驶入寻常百姓家，如何有效延伸汽车金融专业性服务，引导汽车金融行业规范运营？这对于提升消费者体验、促进汽车产业发展来说至关重要。近日，银保监会发布《汽车金融公司管理办法(征求意见稿)》。专家表示，《征求意见稿》在总结汽车金融公司行业发展和监管实践的基础上修订形成，有助于加强汽车金融公司监管，推动行业高质量发展，进一步提升服务实体经济质效。

　　强化监管制度保障

　　汽车金融公司是指经银保监会批准设立的，专门提供汽车金融服务的非银行金融机构。早在2004年，我国就成立第一家汽车金融公司，标志着汽车信贷正式迈入专业化服务阶段。经过多年发展，汽车金融行业吸引力不断增强。截至2021年年末，25家汽车金融公司资产规模首次突破万亿元大关，达到10068.94亿元，同比增长3.01%；零售贷款车辆681.22万辆，占2021年我国汽车销量的25.93%，同比增长0.47个百分点；经销商批发贷款车辆411.04万辆，占2021年我国汽车产量的15.76%。

　　光大银行金融市场部宏观研究员周茂华表示，过去10多年，国内汽车金融行业发展迅速，汽车金融市场初具规模。汽车金融业务发展一方面反映国内汽车行业发展快速，规模不断扩大，汽车产业链对金融服务需求愈发强烈；另一方面，汽车产业的发展离不开金融支持，汽车金融业务也为汽车行业发展注入强大动力，二者相辅相成，业务发展潜力巨大。

　　值得一提的是，此次《征求意见稿》明确汽车金融公司在名称中应标明“汽车金融”字样。未经银保监会批准，任何单位和个人不得在机构名称中使用“汽车金融”“汽车信贷”“汽车贷款”等字样。周茂华表示，规范汽车金融公司名称使用，主要是避免对消费者构成误导，更好保护消费者合法权益，同时，也有助于汽车金融公司规范经营，聚焦主责主业。

　　为适应我国汽车产业发展的需要，监管部门从汽车金融公司成立初期就制定了有关行业发展规则。比如，原银监会在2003年发布《汽车金融公司管理办法》，规范汽车金融服务有序发展。此后，原银监会于2008年再次发布新《汽车金融公司管理办法》，对2003年颁布实施的《汽车金融公司管理办法》作出重要修改。《办法》在业务界定等方面对汽车金融公司做出一般性的原则规定，有利于为汽车金融公司提供完善的制度保障。

　　为缓解汽车金融公司资金短缺、压降业务风险，银保监会发布了有关汽车金融公司增强可持续发展能力、提升金融服务质效的通知，支持符合许可条件的汽车金融公司在银行间市场发行二级资本债券。这些举措不仅拓宽了汽车金融公司补充资本渠道，有效缓解资金来源窄、成本高难题，还有助于提升汽车金融业务扩张能力，促进企业发展壮大，更好服务市场需求。

　　随着我国经济恢复向好，汽车金融市场发展势头愈发强劲。《办法》自2008年修订以来已有14年，业务范围、机构准入政策、监管指标等方面已不适应最新的监管要求。此外，汽车金融公司的业务范围偏窄的现状已经很难满足消费者多元化的贷款需求，亟待通过修改老《办法》，扩展业务范围和增加业务品种。

　　银保监会有关部门负责人在答记者问时表示，汽车金融公司外部经营环境发生较大变化，《办法》已不适应新时代行业高质量发展的需要，汽车产业发展呈现新特征，汽车产业价值链已从单一的汽车销售延伸至售后用车的全生命周期服务。同时，近年来银保监会在公司治理、股权管理、消费者权益保护等方面的监管制度不断完善，有必要在监管法规方面衔接一致。

　　适度放宽业务范围

　　2022年以来，我国采取多种举措稳经济促消费，推动汽车、家电等大宗消费稳步增加。比如，国务院部署33项政策措施提出，各地区不得新增汽车限购措施，已实施限购的地区逐步增加汽车增量指标数量、放宽购车人员资格限制。这些措施为推动汽车消费、稳定产业链供应链发挥了积极作用。

　　随着各地区之间人员、物资往来愈加频繁，日常代步、自驾游、公路运输等用车场景有望成为新的消费增长点。在此背景下，《征求意见稿》在内容上较原《办法》作出了较大调整，《征求意见稿》将汽车有关贷款、附加品融资等业务列入展业范围，引导汽车金融公司全面服务汽车消费，支持实体经济发展。

　　在具体业务上，汽车金融公司可从事汽车经销商和汽车售后服务商贷款业务，包括库存采购、展厅建设、零配件和维修设备购买等贷款。《征求意见稿》通过优化汽车金融公司业务范围，有利于发挥汽车金融公司专业优势，支持汽车产业链下游中小微企业金融服务。

　　此外，《征求意见稿》将汽车附加品融资列入业务范围。允许客户在办理汽车贷款后单独申请附加品融资，附加品融资金额不得超过附加品合计售价的80%，合计售价超过20万元人民币的，融资金额不得超过合计售价的70%。这里所说的汽车附加品是指依附于汽车所产生的产品和服务，如导航设备、充电桩、电池等物理附属设备以及车辆延长质保、车辆保险、车辆软件等与汽车使用相关的服务。周茂华表示，该规定主要是合理控制汽车附加品融资杠杆率。同时，严格资金用途“专款专用”，主要是出于防范高杠杆、资金违规使用等潜在金融风险。

　　同时，允许售后回租模式的融资租赁业务。鉴于售后回租的法律关系已厘清，以售后回租模式开展汽车融资租赁业务，可以解决直租模式下融资租赁车辆无法异地上牌的老大难问题，也有利于落实“同质同类业务统一监管标准”。同时规定回租业务必须基于车辆真实贸易背景，租赁物必须由承租人真实拥有且不得低值高买等。

　　银保监会有关负责人表示，汽车金融公司开展汽车附加品贷款和融资租赁业务应当客观评估汽车附加品价值，收集附加品相关交易资料或凭证，并加强贷款资金支付和用途管理。汽车金融公司还应当通过合法方式获得借款人或承租人的征信信息和其他内外部信息，全面评估借款人或承租人的信用状况。

　　总体来看，《征求意见稿》适度放宽业务范围，支持汽车金融公司扩大服务对象、丰富金融产品种类，加大对中小微经销商、汽车销售服务商及居民购车消费的金融支持力度，进一步促进汽车制造业稳定增长，有助于为实体经济的发展注入强大动力。

　　力促行业稳健运行

　　中国银行业协会发布的《中国汽车金融公司行业发展报告(2021)》从流动性比率、资本充足率、不良率深度分析汽车金融行业运行情况显示，总体上稳健运行、资产质量优良。截至2021年年末，行业平均流动性比率达201.35%，远高于银行业金融机构平均水平；行业资本充足率为21.79%，比2020年末增加0.39个百分点；行业平均不良贷款率为0.58%，较2020年虽上升0.09个百分点，但仍远低于银行业金融机构平均水平。

　　近年来，我国汽车金融公司步入高质量发展新阶段，面对市场参与者不断涌现、消费客群变动等多重考验，汽车金融公司依托大数据、线上化等渠道，加快拓展信贷业务，满足了消费者买车、换车等金融需求，行业稳健发展的基础愈发牢固。

　　当前，汽车金融行业出现的一些新现象正在加速推动汽车金融公司转型发展。一方面，造车新势力为其创造了新的业务增长极。这几年，小区里、大街上“绿牌”纯电车多了起来，不仅外观设计动感前卫，车型和品牌也十分丰富。记者采访发现，多数年轻消费者通过贷款购车成为有车一族，提前享受到四轮出行带来的乐趣。“我买的电动车用了汽车金融公司贷款，最直观的感受是办理过程审批快、贷款利率低，由于我每月还有房贷要还，因此我选择低首付、长期限的贷款方式。”“90后”司机张杰说。

　　新能源汽车的火爆也带动汽车金融公司服务模式和产品创新。一汽汽车金融有限公司总经理张巍表示，新能源汽车带来新的消费场景，比如更多转为直销模式，线下购车转为线上，原来是一次性购买现在在使用过程中不断升级，原来去店里保养维修现在更多去充换电等，这些消费场景的变化，为汽车金融创新提供了更广阔的空间和机遇。

　　另一方面，二手车金融也成为汽车金融公司一个新的重要分支。《征求意见稿》明确，汽车金融公司开展二手车金融业务应当建立二手车市场信息数据库和二手车残值估算体系，严格把控交易真实性和车辆评估价格，防范车辆交易风险和残值风险。据公安部统计，目前我国社会汽车保有量超3亿辆，千人汽车拥有量超200辆。未来，汽车产业迭代更新加快，将有更多汽车流入二手车市场。目前在部分城市，二手车交易数量甚至超过新车销量，随着监管推动市场规范化运行，汽车金融公司势必大有可为。但是，专家建议，行业要前置建立与二手车业务规模和风险状况相匹配的全面风险管理体系，有效识别、计量、监测、控制或缓释各类风险。

　　此次《征求意见稿》为进一步压实汽车金融公司风险管理，提出一些具体监管指标，要求汽车金融公司严格遵守。比如，资本充足率、杠杆率、贷款损失准备等监管指标要求；对单一借款人的授信余额不得超过资本净额的15%；对单一集团客户的授信余额不得超过资本净额的50%。同时，银保监会可根据监管需要对上述指标做出适当调整。中国银行研究院研究员李一帆表示，这些规定有助于加强对汽车金融公司的风险控制，提高风控意识和风险管理水平，通过指标约束不断夯实其抗风险能力，进而优化汽车金融公司的经营发展和管理效率。

　　近年来，银保监会为促进汽车金融行业稳健发展，积极引导汽车金融公司树立可持续发展理念，摒弃“高收益覆盖高风险”的粗放风控思路，加大风险管理人才引进和专业能力培养力度，提高汽车金融公司风险识别和应对能力。李一帆建议，汽车金融公司未来应充分考虑自身组织形式、股权结构和业务特点等现实情况，进一步对标监管要求，通过不断规范业务开展、严格落实风控管理、持续加强内控机制建设、完善关联交易管理制度、优化消费者权益保护机制等方式，保障自身合规经营和行业稳健发展。

　　王宝会

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）